氧是多细胞生物体存活的基本需求。氧供减低（或低氧）是多种重大疾病如中风、心肌梗死、癌症、组织再生受损、器官移植后再灌注损伤等的重要病理因素。业已证明，低氧诱导因数1(HIF-1)是维持细胞氧平衡的关键转录因数。HIF-1α的表达水准受氧敏感的蛋白水解过程所调控。常氧条件下，HIF-1α通过脯氨羟化过程与von Hipple-Lindau蛋白结合，经由蛋白酶体而降解。低氧状态下，脯氨羟化过程被抑制，HIF-1α在细胞浆内聚集，并转位入细胞核，与HIF-1β形成聚合体。该聚合体进而与共同活化因数P300形成复合体，转启动HIF反应性基因的表达。

然而，有关氧浓度变化如何转化为细胞信号参与体内调节的分子学机理仍待阐明。在器官或组织再生过程中，低氧影响干╱祖细胞的增殖与分化。低氧╱HIF信号通路是影响胚胎干细胞、诱导多能干细胞、各种成体干细胞的基本生物学特征的重要信号通路。

　

本研究应用骨组织特异性基因敲除技术证实，在成骨细胞水准过度表达或敲除HIF-1α导致骨发育和骨内血管生成的显著异常，而在颅骨则未发现表型变化。提示骨生成与血管生成的关系在长骨与颅骨不同部位存在差异。我们使用多种体内、体外方法进一步分析了HIF-1α在间充质聚集体发育中的功能。在MSCs水准敲除HIF-1α的小鼠与同窝对照小鼠相比形体较小、骨矿化受损，早期间充质聚集体结构紊乱。敲除HIF-1α导致MSCs自我更新和成骨细胞分化与成熟受损。这些表型部分通过HIF-1α调节MSCs细胞周期和对成骨细胞特异性转录因数的转录调控而获得。

使用遗传学、药理学方法及骨组织再生模型，我们证明使用小分子化合物靶向调控低氧╱HIF 信号可作为促进MSCs扩增和骨组织再生的疗法。该课题提供了有关HIF-1α调控MSCs自我更新和谱系分化的新的资讯，将有利于研发用于组织或器官再生的新方法。

万超博士（左起第三位）及其研究团队

万超博士
香港中文大学
生物医学学院
cwan@cuhk.edu.hk