本研究應用骨組織特異性基因敲除技術證實,在成骨細胞水準過度表達或敲除HIF-1α導致骨發育和骨內血管生成的顯著異常,而在顱骨則未發現表型變化。提示骨生成與血管生成的關係在長骨與顱骨不同部位存在差異。我們使用多種體內、體外方法進一步分析了HIF-1α在間充質聚集體發育中的功能。在MSCs水準敲除HIF-1α的小鼠與同窩對照小鼠相比形體較小、骨礦化受損,早期間充質聚集體結構紊亂。敲除HIF-1α導致MSCs自我更新和成骨細胞分化與成熟受損。這些表型部分通過HIF-1α調節MSCs細胞週期和對成骨細胞特異性轉錄因數的轉錄調控而獲得。
使用遺傳學、藥理學方法及骨組織再生模型,我們證明使用小分子化合物靶向調控低氧╱HIF 信號可作為促進MSCs擴增和骨組織再生的療法。該課題提供了有關HIF-1α調控MSCs自我更新和譜系分化的新的資訊,將有利於研發用於組織或器官再生的新方法。
萬超博士(左起第三位)及其研究團隊
萬超博士
香港中文大學
生物醫學學院
cwan@cuhk.edu.hk