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氧是多細胞生物體存活的基本需求。氧供減低(或低氧)是多種重大疾病如中風、心肌梗死、癌症、組織再生受損、器官移植後再灌注損傷等的重要病理因素。業已證明,低氧誘導因數1(HIF-1)是維持細胞氧平衡的關鍵轉錄因數。HIF-1α的表達水準受氧敏感的蛋白水解過程所調控。常氧條件下,HIF-1α通過脯氨羥化過程與von Hipple-Lindau蛋白結合,經由蛋白酶體而降解。低氧狀態下,脯氨羥化過程被抑制,HIF-1α在細胞漿內聚集,並轉位入細胞核,與HIF-1β形成聚合體。該聚合體進而與共同活化因數P300形成複合體,轉啟動HIF反應性基因的表達。

然而,有關氧濃度變化如何轉化為細胞信號參與體內調節的分子學機理仍待闡明。在器官或組織再生過程中,低氧影響幹╱祖細胞的增殖與分化。低氧╱HIF信號通路是影響胚胎幹細胞、誘導多能幹細胞、各種成體幹細胞的基本生物學特徵的重要信號通路。

 

 
本研究應用骨組織特異性基因敲除技術證實,在成骨細胞水準過度表達或敲除HIF-1α導致骨發育和骨內血管生成的顯著異常,而在顱骨則未發現表型變化。提示骨生成與血管生成的關係在長骨與顱骨不同部位存在差異。我們使用多種體內、體外方法進一步分析了HIF-1α在間充質聚集體發育中的功能。在MSCs水準敲除HIF-1α的小鼠與同窩對照小鼠相比形體較小、骨礦化受損,早期間充質聚集體結構紊亂。敲除HIF-1α導致MSCs自我更新和成骨細胞分化與成熟受損。這些表型部分通過HIF-1α調節MSCs細胞週期和對成骨細胞特異性轉錄因數的轉錄調控而獲得。

使用遺傳學、藥理學方法及骨組織再生模型,我們證明使用小分子化合物靶向調控低氧╱HIF 信號可作為促進MSCs擴增和骨組織再生的療法。該課題提供了有關HIF-1α調控MSCs自我更新和譜系分化的新的資訊,將有利於研發用於組織或器官再生的新方法。


萬超博士(左起第三位)及其研究團隊

萬超博士
香港中文大學
生物醫學學院

cwan@cuhk.edu.hk

 

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